Trois ans après les événements d'Uncharted 3 : L'Illusion de Drake, Nathan Drake a quitté le monde de la chasse au trésor. Cependant, son frère Sam ressurgit pour lui demander de l'aide et propose à Drake une aventure qu'il ne peut refuser.

À la recherche du trésor perdu du Capitaine Henry Avery, Sam et Drake s'échinent à trouver l'utopie pirate de Libertalia, au plus profond des forêts de Madagascar. Uncharted 4 : A Thief’s End entraîne les joueurs dans un voyage autour du globe, à travers des îles recouvertes par la jungle, de vastes cités et par-delà des sommets enneigés à la recherche du trésor d'Avery.