L'histoire du jeu se déroulera après Metal Gear Solid : Ground Zeroes
The Phantom Pain se déroule en 1983, après que Big Boss sort d'un coma de neuf ans. Une série de nouveaux personnages, tant alliés qu’ennemis, s’inscrivent au cœur d’une histoire motivée par la vengeance dans laquelle Big Boss, le protagoniste principal de la série, s’engage sur une voie marquée de répression mais aussi de rédemption, faite de champs de bataille et jalonnée par les morts successives de ses frères d’armes. Au centre de l’intrigue apparaissent de nouveaux personnages clés tels que Skull Face, un adversaire atrocement défiguré, ou encore la mystérieuse Quiet, une combattante silencieuse aux incroyables compétences.