En 1935, les Nazis projettent de dominer le monde à l'aide de forces surnaturelles. Dans la peau de l'agent BloodRayne, voyagez dès marais hantés de Louisiane à l'Allemagne en passant pas l'Argentine, pour lutter contre l'armée Nazie, mais aussi contre des créatures surnaturelles.

Rayne étant une dhampire, une femme mi-humaine, mi-vampire, vous avez besoin de boire du sang humain pour régénérer votre santé, mais vous disposez aussi de certains pouvoirs de vampires comme un mode ralenti ou une vision permettant de mieux voir vos ennemis. Combattez avec vos lames ou des armes à feu.

Tandis que les versions Gamecube et PlayStation 2 sont non censurées, les scènes portant les symboles du Troisième Reich ont été ôtées des versions PC et Xbox.