En 1989, Ernesto Cruz, un policier mexicain et agent de la DEA est assassiné à l'issue d'une mission, trahi par l'agent Johnson. Son fils, Tommy Cruz, lui même agent à la DEA, décide d'enquêter et de remonter jusqu'à l'assassin en infiltrant le gang de César Morales, une organisation criminelle basée à Los Toros, une ville mexicaine fictive et dangereuse à deux pas de la frontière américaine. Après avoir été blessé en mission de manière particulièrement stupide, Tommy ne peut poursuivre sa mission. En désespoir de cause, lui et ses compères les agents Andreasen, Piersson, Johnson et Colding décident alors sans en informer le colonel Truth de faire sortir de prison Ramiro, le frère jumeau de Tommy, pour que ce dernier s'infiltre à sa place et retrouve le meurtrier de leur père. Le gros défaut de Ram est qu'il agit à sa manière et va mettre Los Toros à feu et à sang.

Total Overdose est un GTA-Like qui a pour originalité son système de combat et ses acrobaties à la Max Payne.