Ce nouvel opus se déroulera au Brésil, dans la ville de São Paulo. L'histoire de Max Payne 3 se déroule 12 ans après les événements de Max Payne 2 : The Fall of Max Payne. Max a quitté New York et son poste dans la police et il se retrouve à São Paulo où il s'occupe de la sécurité d'un magnat de l'immobilier. Mais comme le flic le plus malchanceux de la Terre n'abandonne pas si facilement la déveine, sa vie au chaud va se transformer en cauchemar quand la femme de ce gros industriel est kidnappée par un gang local. C'est à Max qu'incombe la tâche de récupérer la femme, mais les choses ne vont pas se passer comme prévu...